Старикам здесь не место т.2.

Итак, по многочисленным просьбам, пост о типах антикоронавирусных вакцин.

Пост будет сложный, иммунологическо-терминологический. К этому тексту я подступался несколько раз, потому что слишком уж много нужно в него вложить, чтобы он был понятен. Но раз обещал – надо делать, как бы ни сложна была задача. Начать придется с небольшой (хаха) вводной в теорию работы вакцин, потому что эти знания нужны для понимания разницы в типах.

Когда организм сталкивается с какой-то инфекцией, результатом обычно является эффективный иммунный ответ. Иммунитет в нашем теле способен очень на многое. Он может убивать микроорганизмы снаружи клеток с помощью токсинов, активных форм кислорода и поглощения клетками-фагоцитами (поедателями всякой гадости). Если противник внутри клеток, иммунитет радостно начнет их (клетки) крушить, потому что клеток много, а противника надо уничтожить, пока он не размножился.

Важной особенностью иммунного ответа является тот факт, что ему все равно с чем бороться. Микроорганизмов миллиарды, ко всем заранее не подготовишься, а потому он научился в ходе эволюции быстро подстраиваться под любую угрозу, которая проникает снаружи. Единственное условие – эта угроза должна быть белковой природы. То есть использовать белки в своей жизнедеятельности. Почти все микроорганизмы, за исключением паразитов растений под названием «вироиды», соответствуют этому критерию, ибо в биологическом мире белки выполняют универсальную роль инструментов и стройматериалов для всего живого.

Чтобы иммунитет активировался, он должен получить как минимум 2 активирующих сигнала. Первым таким сигналом является собственно белок микроорганизма или, если говорить по-иммунологически, «антиген». Антигены – это очень широкое понятие, причем для внутриклеточных и внеклеточных паразитов это будут сильно разные вещи, иногда не только белковые. Но для вирусов антигеном почти всегда будет фрагмент какого-то вирусного белка.

К антигену есть два основных и одно дополнительное требование. Основные требования состоят в том, что он должен отличаться от белков человеческого организма и одновременно должен быть достаточно сложно устроен. Как правило и то, и другое требование вирусами исполняется, и коронавирус тут не исключение. Дополнительное требование состоит в том, что антиген должен «торчать снаружи» вирусной частицы. Это требование не обязательно для формирования иммунного ответа, но, если каким-то образом к «внутреннему» антигену сформируются антитела, они будут против него бесполезны. Так как организм защищается не только антителами, а иммунный ответ при болезни формируется ко всем антигенам вируса сразу, это условие является дополнительным при инфекции, но будет важно, когда мы разберем устройство вакцин.

Второй активирующий сигнал, который должен получить иммунитет, это сигнал опасности. Попавший в тело источник антигенов должен быть реально опасен для организма. Иначе иммунитет может случайно активироваться на пищу, пыльцу растений, пыль или на безопасную микрофлору кожи. Сигналов опасности в организме может быть много разных, но широко их делят на 2 группы – PAMPs и DAMPs.

ПАМПы (PAMP или Pathogen-Associated Molecular Patterns) – это какие-то молекулы, которые часто встречаются у опасных микроорганизмов, и никогда не встречаются в здоровой внутренней среде. Например, мощным сигналом опасности является молекула «липополисахарид», являющаяся важным компонентом стенки примерно половины всех бактерий в мире, начиная с кишечной палочки. Если эта молекула присутствует в кишечнике – не страшно. А если в тканях – иммунитет немедленно пойдет разбираться, кто приполз на огонек куда не следует.

ДАМПы (DAMP или Damage-Associated Molecular Patterns) – признаки того, что что-то идет не так в тканях. Например, ДНК является самой оберегаемой молекулой любой клетки и не должна в норме плавать в окружающей среде. Она обычно не выбрасывается из клетки даже когда та погибает, если ее только не разрушила какая-то внешняя сила. Если ДНК плавает в окружающей среде, клетки иммунитета распознают ее и начнут защищать организм, потому что кто-то явно эту ДНК из клеток выкинул. Есть еще много внутриклеточных и межклеточных веществ, которые могут служить в роли DAMP.

Итак, чтобы иммунитет сформировался, нужно 2 сигнала. С одной стороны, антиген, который станет мишенью защиты. С другой – сигнал опасности, который привлечет внимание иммунитета к антигену и заставит его работать. Как правило, большинство болезнетворных микроорганизмов предоставляет и то, и другое в избытке и иммунный ответ начинает формироваться.

Проблема тут в том, что зачастую иммунный ответ может не успеть спасти организм. Активация адаптивного иммунитета начинается, когда в лимфоузлы из тканей приходят клетки, демонстрирующие антиген и набор сигналов, сообщающий, что они видели DAMP или PAMP. И занимает эта активация примерно 7-14 дней. То есть в это время в организме уже есть патоген, и он развивается относительно бесконтрольно.

Есть множество способов, которыми вирусы пользуются, чтобы избежать иммунитета. Большинство респираторных вирусов «ставят» на молниеносное размножение – пока иммунитет только разворачивает свои главные и вспомогательные калибры, они быстренько размножаются, передаются соседу и к моменту атаки иммунной системы уже свалили из организма. И при таком быстром размножении и относительной независимости от благополучия хозяина, часто умудряются сильно навредить за это короткое время.

Когда мы разрабатываем вакцину, мы хотим попробовать имитировать заболевание, чтобы запустить иммунный ответ и при этом избежать опасности самой болезни. То есть мы хотим дать организму оба сигнала, антиген и опасность, не вызывая, собственно, инфекцию. Теперь мы рассмотрим существующие типы вакцин и обратим внимание на то, как именно они создают сигналы, которые потом считывает иммунитет.

Начнем с «дедовского» способа вакцинирования – инактивированных, субъединичных и прочих «антигенных» вакцин. Суть проста – ввести в организм некий белок потенциального противника, сопроводив его сигналом опасности (который в иммунологии называется «адъювантом», что в переводе означает «вспомогательный компонент»). По такому принципу работает российская вакцина Вектор, американский Novavax и так далее. Делать их легко и приятно, жаль только, что долго.

В таких вакцинах источником антигена может быть сам вирус, каким-то образом убитый (по-научному, «инактивированный»), отдельный белок или смесь белков вируса. Адъювантов тоже много разных. Тут и соли алюминия, и различные маслянистые основы. Раньше использовали даже инактивированных бактерий туберкулеза – их миколовые кислоты служили и служат отличным PAMP, которые распознает любая иммунная клетка.

Но с антигенными вакцинами есть беда. Что антиген (плавающий в межклеточной среде белок), что адъювант (PAMP) никак не указывают организму на вирусное происхождение заболевания. И хотя антивирусный и антибактериальный иммунитет имеют общие ветви (те же антитела), они все-таки отличаются, что снижает эффективность антигенных вакцин против вирусов.

Кроме того, их довольно долго разрабатывать. Когда вы работаете непосредственно с белком, вам нужно убедиться, что никакие ваши манипуляции не вызывают изменений в его форме, ибо это изменит его антигенные свойства. Если же вы работаете с полным вирусом, вам нужно его инактивировать. Инактивацию чаще всего проводят формальдегидом, который «сшивает» (или, по-научному, «фиксирует») разные участки белков углеродными мостиками, сохраняя структуру и предотвращая всякие процессы. Но такое сшивание тоже может поменять антигенные свойства белка. В итоге вашу вакцину достаточно долго делать и примерно столько же по времени – настраивать на новую мутацию, если появляется такая необходимость.

Эффективность вакцины Novavax, полученной таким способом, составляет 89.3% против "дикого" коронавируса. Против южноафриканского она составляет менее 50%, а потому вакцина сейчас дорабатывается. Вакцина Вектор пока не имеет подтвержденных данных об эффективности.

Теперь перейдем к другим, новым вакцинам. В частности, Спутник и Pfizer, которые чаще всего просят сравнить. Как же они работают?

Прежде всего важно отметить, что эти вакцины не содержат антигена и адъюванта в классическом смысле этого слова. В них нет ни молекулы белка коронавируса. Они содержат лишь информацию о строении этого белка, закодированную в виде ДНК в российской вакцине и в виде РНК в вакцине немецко-американской. Обе они обладают способностью доставлять эту информацию внутрь клеток вакцинируемого, позволяя им самостоятельно производить антиген и вызывать прежде всего противовирусный иммунный ответ.

Но хотя принцип у них одинаков, различия все же имеются. Вакцина Спутник основана на аденовирусном векторе. То есть во флакончике плавают искусственно созданные в лаборатории вирусы, сильно отличающиеся от коронавируса. Их внешняя оболочка принадлежит аденовирусу, в норме вызывающему у нас обычную простуду. Внутри же вместо генов аденовируса находится ДНК коронавируса, кодирующая белок Spike – самый приоритетный белок для вакцинопрофилактики, ибо он дальше всех «торчит» из вируса, а потому именно туда могут сесть антитела.

Когда вакцину Спутник вводят внутрь организма, вирусная оболочка заставляет клетки воспринять вирус. Происходит заражение и ДНК оказывается внутри вместе с вирусными белками, позволяющими ей начать «работать» на новом месте. Клетка процессирует как производимый с этой ДНК Spike-белок, так и белки аденовируса, и активирует иммунитет.

Претензий к такой схеме, по сути, две. Во-первых, использование ДНК-вируса может привести к продолжительному пребыванию чужеродной ДНК в организме человека. В принципе, исследования показывают, что клетки умеют с этой ДНК справляться. Скорее всего, она будет рано или поздно свернута в неактивный комочек и «отложена» в дальний угол клетки, где рано или поздно потеряется в процессе деления или в результате естественной смерти клетки. Также клетки с этой ДНК могут быть банально убиты активировавшейся иммунной системой. Клеток у нас с вами много, а вирусов в вакцине мало, так что эта потеря пройдет для нас незаметно.

Вторая проблема тут в том, что организм может развить иммунный ответ на способ доставки. Когда мы хотим защититься от коронавируса, мы рассчитываем, что после вакцины он не сможет проникать в клетки. И чаще всего так и происходит. Аналогичная ситуация может случиться и с аденовирусом, который несет эту вакцину. Таким образом, у обычного, не имеющего иммунитета к аденовирусу человека, лишь один раз такая вакцина может дать надежный результат. В дальнейшем наличие иммунитета может подавить эффективность такой вакцины. Это осложняет подстройку вакцинопрофилактики под новые мутации.

Что по результатам? Вакцина AstraZeneca из Оксфорда показывает при различных вариантах дозирования от 70% до 90% эффективности. Разработчики Спутника опубликовали 91.6%.

И наконец, РНК-вакцины Pfizer и Moderna, те самые, что используются у нас в Израиле. Они содержат РНК (оперативную копию ДНК) вирусного белка Spike. Вместо аденовируса, она упакована в обычный пузырик из жиров, сродни мыльной пены, только очень маленький. Жиры в этом пузырике аналогичным нашим собственным, которые используются клетками в мембранах или для производства энергии.

При контакте с клеткой такой пузырик скорее всего будет поглощен клеткой и переварен. Чтобы этого не произошло, пузырики покрывают полиэтилен-гликолем, который способен проделывать отверстия в мембранах и позволяет вакцинной РНК избежать переваривания. Он также позволяет вакцинным пузырикам не слипаться, а заодно работает адъювантом, запуская воспаление.

Попавшая внутрь РНК заставляет клетку производить Spike-белок. Полиэтилен-гликоль запускает воспаление, причем проделанные им «дырки» приводят к появлению в межклеточной среде DAMP, что в сочетании с внутриклеточным производством белка запускают антивирусный иммунитет.

Обе проблемы аденовирусных вакцин тут решены. Вместо стабильной и прочной ДНК используется нестабильная РНК, которая распадается в клетке за пару часов «работы». Оболочка состоит не из вирусных белков, а из вкусных и совершенно неиммуногенных жиров. Полиэтилен-гликоль – единственный стабильный в организме компонент, но про него давно известно, что он полностью выводится почками и тоже не вызывает иммунологическую память. То есть вакцина потенциально более безопасна (через несколько часов после введения от нее ничего не остается) и легче перестраивается на новые мутации.

Эффективность? Pfizer заявил 95% в испытаниях и, похоже, Израиль подтверждает эти цифры.

Простите за многабукаф, этот пост дался в написании как минимум так же нелегко, как вам было его читать. Если у вас есть вопросы – прошу в комменты.

Следующим постом я попробую ответить на вопрос «Почему на израильтянах испытывают вакцину, вон даже гендиректор Pfizer признал?!»

Источник картинки: https://wellcome.org/.../what-different-types-covid-19...

UPD. В тексте изначально была ошибка - Jonson and Jonson - векторная вакцина, а не белковая. Убрал ее из текста и привел в пример американский Novavax.

То, что сейчас происходит в мире в отношении пандемии – не новость. В средние века корабль, на котором возникла лихорадка, поднимал перед портом желтый флаг. И в порту знали, что это значит. Кораблю посылали поддержку в виде еды и воды, поднимаемой на борт на веревках, а команда в ответ не спускалась на берег, пока все заболевшие не выздоравливали или не умирали. Гонец в «Ромео и Джульетте» не достиг своей цели, так как попал в чумной карантин – целый район города был перекрыт из-за вспышки чумы. Его жители получали помощь извне в ответ на согласие не покидать зоны карантина и не разносить чуму, пока все заболевшие не умрут или не выздоровеют. В 20-м веке грипп Испанка покосил человечество весьма серьезно и люди носили маски и соблюдали дистанцию по всему миру.

Зачем общество налагает на нас сейчас эти ограничения? Нам говорят, что это для нашего же блага, но это необходимая ложь в условиях победы потребительского менталитета. Согласитесь, при смертности в 1% от заболевших, причем в основном среди пожилых и больных нет смысла ради безопасности ограничивать себя молодому здоровому и накачанному менеджеру среднего звена.

Вопрос в том, что эти ограничения придуманы не для вашей защиты. Они для тех, кто как раз умрет от коронавируса, если его встретит. Они защищают стариков, больных, слабых. Так же как самая первая община приматов научилась заботиться о своих раненых. Помните, самым первым признаком цивилизованности было не колесо, не палка-копалка и не картинка мамонта на стене. Самыми первыми признаками цивилизации были беззубые черепа стариков, доживших до возраста, когда они уже не могли не то, что найти еду, но и прожевать ее. Кто-то жевал для них пищу и заталкивал им в рот, чтобы сохранить их жизнь.

Потому, когда очередной человек ищет для иммиграции страну «где нет ковидобесия и не нужно прививаться и носить маски», для меня это звучит как поиск страны, где не защищают своих стариков и больных, не пытаются продлить им жизнь. Где топикстартер сможет на скорости 120 проехать сквозь детский сад. Где можно не надевать трусы перед выходом на улицу. Не ищите такой страны среди развитой цивилизации. В Австралии при наличии хотя бы одного случая болезни на карантин садится весь город. В Израиле есть сегрегация на привитых и непривитых. Даже в Швеции все равно пришли к карантинам и маскам.

Самые развитые общества – это общества с самыми развитыми правилами общежития и ограничениями, которые позволяют обществу существовать, не ограничивая созидательные возможности отдельных его членов. И им не нужны приезжие из бывшего СНГ, жаждущие разносить вирус и убивать их стариков. Вы может быть и готовы рискнуть умереть с шансом 1 к 100, но США не готовы потерять 3.5 миллиона своих граждан (1% населения), чтобы вам угодить. Австралия не будет жертвовать 250 тысячами астралийцев даже если ваши баллы по IELTS пробили потолок и вы способны в одно лицо построить сверхтяжелую ракету. Даже тихая и спокойная Канада не отдаст вам 350 тысяч канадцев даже в обмен на обещание чистить от снега все подъездные дорожки страны.

Всем доброго дня.

Прошло уже немало времени с момента моего последнего поста про вакцины. Я перестал их писать, потому что, как мне показалось, высказал уже все что нужно. Все эти посты рождались из задаваемых мне вопросов. Когда один и тот же вопрос повторялся несколько раз, я ощущал необходимость написать большой разъясняющий текст, и садился писать. Уже довольно долго такого порыва я не испытывал – все уже отвечено.

Но тут появились новые вопросы, на которые я решил также ответить постом. Вопросы эти таковы:

1. Нужно ли прививаться Pfizer/Спутником/Астразенекой, если они разрабатывались против оригинального коронавируса, а нынешняя Дельта уже 1000 раз поменяла свой белок Spike?

2. Если основные мутации происходят в Spike, не лучше ли прививаться инактивированными вакцинами, несущими все белки, чем чисто «спайковыми» РНК или векторными?

Прежде чем отвечать на эти вопросы, небольшой дисклеймер. Если честно, этот конкретный текст мне не кажется очень уж полезным. Не потому, что не содержит полезной информации. А потому, что задавать эти вопросы уже довольно поздно. Мои ровесники из Германии только сейчас получают приглашения прививаться, но у большинства моих подписчиков (а это люди из Израиля и России) возможность привиться есть уже более полугода, причем в свободном режиме. То есть если человек сейчас задает вопрос, стоит ли прививаться вакциной Х, потому что вирус меняется, то этот человек уже полгода придумывал, почему ему прививаться не стоит. И мой текст вряд ли ему поможет – завтра появится новый довод, почему не стоит идти на прививку.

Итак, переходим, собственно, к теме. По сообщениям из различных источников, вакцина Pfizer показывает меньшую эффективность против варианта «Дельта». Кто-то пишет про 80% эффективности, кто-то – аж про 60%. Цифры выглядят катастрофически.

Первое, что нужно понимать про это – что именно имеется в виду. Дело в том, что иммунитет от коронавируса это не бинарная «да-нет» система. Идеальная вакцина защищает своего получателя от риска заразиться. Но если человек таки заражается, неидеальная вакцина защищает его последовательно:

1. От риска симптоматического течения

2. От риска тяжелого течения

3. От риска смерти от болезни

Конкретно про вариант Дельта говорят сейчас именно в свете риска заражения и способности заражать других. При этом симптомы и риски, ассоциированные с COVID у вакцинированных пока все еще на крайне низком уровне. Дельта лучше заражает, но отнюдь не лучше укладывает человека в постель или в гроб.

Чтобы понять, почему так происходит, нужно немного вспомнить работу иммунной системы и эволюцию вирусов. Начнем с иммунной системы. В борьбе с вирусами у нас «в полях» участвуют 2 основных игрока – антитела и клетки Т-киллеры. Оба эти актора имеют мишень, называемую в иммунологии термином «эпитоп». Начнем мы с антител. Для них эпитопом является участок поверхности целевого белка – некий кусочек поверхности, со своими впадинками и холмиками, положительными и отрицательными зарядами. Клетка, отвечающая за производство антител, очень сложным способом подбирает антитело под эпитоп и сохраняет память о его строении в геноме навсегда, пока не погибнет.

Когда антитело находит свой эпитоп (то есть встречает плавающий в организме вирус), оно прилипает к нему, как детали конструктора Лего пристают друг к другу – холмик к впадине, впадина к холмику. Оторвать идеально подобранное антитело будет ой как непросто. При этом прилипнув оно может заблокировать работу белка (так называемые «блокирующие антитела») или как минимум «подсветить» вирус для клеток-мусорщиков, которые съедят его до того, как он кого-то заразит.

В ходе эволюции вирусы меняют свои эпитопы. То есть там, где раньше у белка Spike была вполне себе выемка, может образоваться гладкая поверхность, и антитело с холмиком под эту выемку липнуть к белку перестанет. Казалось бы, у вируса есть идеальный способ защиты – просто поменять все эпитопы и дело с концом. Но не тут то было. Идеальному побегу от иммунитета мешают 2 фактора. Во-первых, нельзя просто взять и поменять структуру белка на 100%. Первая и главная задача белка Spike – обеспечивать вирусу вход в клетку. И если в ходе изменений эта функция у него пропадет, он такой вирус будет хорошо защищен от иммунитета, но не сможет никого заразить.

Вторая причина – разнообразие антител. Иммунитет не кладет все яйца в одну корзину. Когда иммунный ответ появляется, антитела формируются к множеству эпитопов параллельно. И изменения в белке могут «выключить» часть антител, но точно не все. При этом иммунитет быстро перестроится на новый белок и недостаточное «эпитопное покрытие» будет быстро устранено.

Чтобы представить себе это нагляднее, представьте, что у вас есть нейросеть, которую натренировали узнавать автомобили. И у вас есть задача изменить свой автомобиль так, чтобы нейросеть его не узнавала. Это можно очень легко сделать, взорвав машину, отправив ее в огонь или засунув ее в пресс. Но если есть задача сохранить рабочее состояние, придется очень сильно изхитриться. А теперь представьте, что эту нейросеть тренировали узнавать машину со всех ракурсов (в том числе сверху и снизу) и вашу измененную машину камеры будут смотреть тоже со всех сторон. Задача стала еще сложнее, не так ли?

В итоге можно сказать, что вариант Дельта, судя по всему, сумел выйти из-под пресса блокирующих антител, однако все равно неплохо отрабатывается иммунитетом. Причем скорее всего вакцинированные переболевшие доделывают и блокирующие антитела. Так что прививаться все равно стоит – защита никогда не бывает 100%, но тут она все равно неплоха.

Второй вопрос – про типы вакцин. Меня уже несколько раз спросили, ссылаясь на какого-то интернетовского профессора, не стоит ли вместо «однобелковых» Файзеров со Спутниками взять инактивированные Синовак/КоронаВак и прочая, которые покрывают все белки вируса? Мой ответ – скорее всего не стоит. Почему? Потому что не антителами едиными жив иммунитет.

Если вы хотите справиться с вирусом, вам нужно не дать ему жизни как вне клеток, так и во внутриклеточном пространстве. Вне клеток главным способом борьбы с вирусом являются антитела. Если же вирус попал внутрь клеток – нужны Т-киллеры. Эти клетки постоянно ощупывают клетки организма, в попытке определить, не размножается ли внутри у них какой-то вирус.

Эпитопом для Т-киллеров служат небольшие последовательности аминокислот вирусного белка, которые каждая добропорядочная клетка организма выставляет на поверхность в составе главного комплекса гистосовместимости. Это очень сложная система и я не буду в нее тут вдаваться. Главное – каждая клетка организма (за небольшими исключениями, к которым не относятся клетки, поражаемые коронавирусом) выставляет на своей поверхности кусочки всех белков, которые в настоящий момент внутри нее синтезируются. В ходе вирусного заболевания в лимфоузлах формируются Т-киллеры, способные распознавать такие кусочки конкретного вируса и уничтожать клетку, которая их выставляет.

Но чтобы Т-киллеры сформировались, нужен стимул. Организм должен понять, что он столкнулся с вирусом, и запустить соответствующую реакцию. Инактивированные и белковые вакцины ему такого стимула не предоставляют – вакцинный материал просто плавает в месте введения и вызывает почти исключительно антительный ответ. Когда-то этого может хватить, но коронавирус показал, что Т-клеточный ответ тоже нужен. У привитых Синоваком и другими инактивированными вакцинами есть определенный уровень защиты, но они все равно часто заражаются и их иммунитет нуждается в дополнительном времени на разработку Т-киллерного ответа. Чтобы иммунитет начал "делать" Т-киллеры, процесс должен идти внутри клеток. Экспрессионные вакцины вроде Спутника, Pfizer и Астразенеки стимулируют и антитела, и Т-киллеры, потому по умолчанию защищают лучше.

Вот как-то так. Надеюсь, что кому-то будет полезно. Вопросы жду в комментариях